药物性痤疮

引起痤疮的诱因可分为内源性和外源性因素。 内源性因素包括遗传因素、雄激素分泌过多或皮脂 腺对雄激素敏感性增高、胰岛素抵抗、心理精神因素 等［1］。外源性因素常被忽视，包括药物、吸烟、化妆 品、环境污染物、职业暴露接触的化学物品、紫外线 等［2-3］。药物性痤疮( Drug-induced acne) 定义为服 用药物后出现的痤疮样皮疹。引起痤疮样皮疹的药 物种类较多，包括激素类、神经精神类、抗结核类、卤 素类及免疫调节类等诱导痤疮样皮疹的经典药物。 近年来，随着新型靶向药物的广泛使用，其引起的痤 疮样皮疹发生率有所升高［4］。本文将围绕着药物 性痤疮的诊断、引起痤疮样皮疹的药物种类、发病机 制、临床表现及治疗进行系统回顾。

1 药物性痤疮的诊断

药物性痤疮被定义为使用药物后出现的痤疮样 皮疹，给药方式可以是口服、注射、局部应用或吸入。 但目前还没有明确统一的诊断标准。以下为支持药 物性痤疮的几点诊断依据［4］。

1 发病年龄及既往史 异常的发病年龄: 年龄不限于青春期，可发生在 青春期前或之后( 年龄 ＞ 30 岁) ; 既往无寻常痤疮者突然出现痤疮发作; 既往有 轻度寻常痤疮者突然出现皮疹加重。

2 临床表现 病变表现为单形性、炎症性临床模式; 常缺乏粉 刺和囊肿; 非寻常痤疮发生部位: 超出皮脂溢出部 位，如发生于四肢、躯干、生殖器等部位。对传统痤 疮治疗抵抗。

3 药物与皮疹发生的时间关系 使用药物后可迅速或延迟发病; 停药后皮疹改 善; 重新使用药物后皮疹复发。

2 引起痤疮样皮疹的药物

引起痤疮样皮疹的药物种类较多，根据药物性 质可分为以下几类: 激素类( 糖皮质激素、雄激素、 激素类避孕药、甲状腺激素和促性腺激素) 、神经精 神类( 锂盐、三环类抗抑郁药、抗癫痫药物、阿立哌 唑、选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂) 、抗结核类( 异 烟肼、利福平和乙胺丁醇) 、卤素类( 碘化物、氟化 物、溴化物、氯化物) 、免疫调节类( 环孢素、西罗莫 司、他克莫司) 、维生素类( 维生素 B1、B6、B12) 、四 环素类、靶向药物( 表皮生长因子受体抑制剂、TNFα 抑制剂等) 、细胞抑制药物( 放线菌素 D、硫唑嘌 呤、硫脲和硫脲嘧啶) 等［4］。 根据药物诱发痤疮样皮疹的可能性大小，相关 药物可分为以下几类［4-5］( 表 1) : ①与诱发痤疮样皮疹有明确因果关系的药物 ( 常见药物) 。 ②与诱发痤疮样皮疹有相关证据但不充分的药 物( 不常见药物) 。 ③偶然报道可诱发痤疮样皮疹的药物( 少见药 物) 。

3 药物性痤疮的临床表现、发病机制及治疗

3.1 激素

3.1. 1 糖皮质激素引起的痤疮样皮疹 自 20 世纪 50 年代开始糖皮质激素就作为一种 药物在医学治疗领域广泛应用，其诱发的痤疮作为 一种副作用被陆续报道。糖皮质激素可通过局部外 用、口服、静脉滴注或吸入后引起痤疮样皮疹［4，6-9］。 出现时间一般为用药数周至数月后，严重程度与剂 量、用药时间及既往痤疮病史有相关性［10］。临床表 现多为形态单一的丘疹、脓疱。在炎性丘疹消退后， 闭合性和开放性粉刺可能于数月后在同一区域出 现［4］。如果糖皮质激素剂量较低，则皮疹可能只包 括粉刺，但结节和囊肿较罕见［4］。皮疹主要位于皮 脂溢出区域如面部、躯干，可能延伸到上肢［4］。 确切的发生机制仍不明确，可能为激素直接刺 激皮脂腺细胞的增殖，刺激痤疮丙酸杆菌的增加和 增加游离脂肪酸的浓度［9］。糖皮质激素和角质形成细胞共培养可以增加 TLＲ-2 受体的表达，促进 TNF-α、IL-1α 释放增加，从而在痤疮发生中起重要 作用［10］。 治疗包括停用糖皮质激素。如果需继续使用糖 皮质激素，建议按常规疗法治疗痤疮，如外用克林霉 素、过氧化苯甲酰及维甲酸类药物［11］。

3.1. 2 合成代谢类固醇 合成代 谢 雄 激 素 类 固 醇 ( anabolic-androgenic steroids，AAS) 是一类与睾酮有关的合成类固醇激 素。据报道，运动员或非专业健身人士均存在滥用 合成代谢雄激素类固醇( AAS) 的现象，大约 50% 的 滥用者存在痤疮样发疹［12］。 雄激素是痤疮发病的关键因素，其作用是刺激 皮脂腺的生长和分泌。因此，任何雄激素或具有雄 激素活性的合成代谢类固醇都会影响皮脂腺，因为 它们的结构与内源性雄激素相似。有研究在使用 AAS 人群的皮肤组织病理学标本中发现皮脂腺显 著增大［13］。高剂量睾酮和 AAS 可通过增加皮肤表 面脂质、痤疮丙酸杆菌数量以及皮肤表面脂质的胆 固醇和游离脂肪酸的含量等因素导致痤疮样皮疹 发生［5］。 临床可表现为皮脂溢出加重，丘疹脓疱，甚至出 现聚集性痤疮、暴发性痤疮。［4］痤疮可以是新发的， 也可以表现为原有寻常痤疮加重。治疗方法是立即 停用 AAS，然后按常规方法治疗痤疮［12］。此外，如 果继续服用 AAS，痤疮可能更难治疗。

3.1. 3 激素类避孕药 激素类避孕药会诱发痤疮或加重原有痤疮，如 具有雄激素活性的孕激素或低剂量雌激素。据报 道，约 26. 8% 的妇女因依托孕烯植入器而出现痤 疮［14，16］。此外据报道，一些妇女在放置左炔诺孕酮 宫内植入器 1 ～ 3 月后，在下颌和( 或) 背部出现新 发炎性丘疹［17-18］。 3. 1. 4 其他激素 甲状腺激素和促性腺激素引起痤疮样发疹的病 例已有报道［19］。达那唑是一种抗促性腺激素，用于 治疗遗传性血管性水肿和子宫内膜异位症。有研究 表明达那唑会诱发女性痤疮［20］。

3.2 异烟肼等抗结核药物引起的痤疮样皮疹

异烟肼引起的痤疮样皮疹发生率为 1. 42% ～ 2. 5%［21］。在抗结核药物引起的各种类型的皮疹 中，痤疮样皮疹属于比较轻微的，并且不太常见［22］。 1959 年，Bereston ［23］首次报道了 2600 名接受异烟肼 和氨基水杨酸联合治疗的患者中约 16% 出现痤疮 样皮疹。大多数患者年龄在 40 到 70 岁之间，超过 了寻常痤疮患者的平均年龄。长期使用异烟肼治疗 后，皮疹会加重。典型临床特征为丘疹等炎症性皮 损，是否引起粉刺样皮损目前还有争议。多数皮疹 较轻微，也可引起痤疮相关综合征如 SAPHO 综合 征［24］。痤疮样皮疹可能在长期使用异烟肼后( 长达 18 个月) 出现，并在停药后缓解［25-27］。 其他可引起痤疮样皮疹的药物包括利福平和乙 胺丁醇［28-29］。

3.3 锂盐等精神类药物引起的痤疮样皮疹

锂盐引起的痤疮样皮疹，一般在用药数周到数 月后出现，典型临床表现为面部、躯干、四肢出现丘 疹、脓疱等炎症性皮损，也有发生粉刺、囊肿和结节 等非典型皮疹的报道［30］。严重者甚至可出现聚集 性痤疮和化脓性汗腺炎的表现［31］。研究发现男性 及既往有严重痤疮家族史者更容易发生此类皮 疹［32］。另有研究发现锂盐与痤疮样皮疹发生没有 明显的剂量-效应关系，即使血清锂浓度正常，也可 能出现痤疮，尽管在皮肤中可能检测到锂浓度升 高［4］。这表明药物可能会在皮肤中积聚，从而导致 病变的发生。该病可能的发生机制为锂盐增加中性 粒细胞趋化性，刺激溶酶体酶释放，并诱发毛囊角化 过度。治疗可外用维甲酸，停止使用或减少锂盐剂 量［31］。不推荐口服维甲酸类药物，因为约有 1% 的 人群服用维甲酸后会出现抑郁症的副作用。应避免 口服四环素，因四环素可与锂盐相互作用，导致血清 锂浓度升高，引起肾脏毒性［30，31］。 其他可引起痤疮样皮疹的精神类药物包括三环 类抗抑郁药( 胺铂、马普替林、丙咪嗪) 、抗癫痫药物 ( 苯妥英钠、苯巴比妥、扑美酮、卡马西平和拉莫三 嗪) 、阿 立 哌 唑、选 择 性 5-羟色胺再摄取抑制 剂等［4］。

3.4 环孢素等免疫抑制剂引起的痤疮样皮疹

环孢素是一种 T 淋巴细胞活化抑制剂，在实体 器官移植过程中常规使用，也可用于治疗各种自身 免疫性疾病和炎症性疾病。环孢素的大多数皮肤不 良反应涉及毛囊皮脂腺单位，包括多毛症、表皮囊 肿、毛周角化症、毛囊炎和皮脂腺增生［33，34］。大约 15% 的患者会出现痤疮样皮疹，一般在用药数月后 出现，以 丘 疹、脓 疱 为 主，也 可 出 现 结 节、瘢 痕 表 现［33，35］。发生的可能机制为环孢素促进毛囊上皮 及毛囊间角质形成细胞生长。［36］治疗方法包括异维 A 酸。有报道证实异维 A 酸在移植患者中的安全 性［37］。若皮疹严重则需停用环孢素，用另一种免疫 抑制药物替代［38］。 其他可引起痤疮样发疹的免疫抑制剂包括西罗 莫司、他克莫司等［4］。

3.5 卤化物引起的痤疮样皮疹

卤化物引起的皮疹包括碘疹、氟疹、溴疹及氯痤 疮。碘化物引起的皮疹又名碘疹，最常见的是使用 碘化物造影剂、碘剂、聚维酮碘、碘化钾、胺碘酮后引 起。病变可呈各种形态表现，包括痤疮样皮疹、脓 疱、大疱、溃疡、结节性或增殖性皮疹，也可类似坏疽 性脓皮病或 Sweet 综合症［4，5］。部分镇静剂、止痛剂 和感冒药含有溴化物，治疗后可出现色素沉着、光敏 感的表现［39］。长期治疗可导致痤疮样皮疹或出现 结节、水疱、脓肿等类似碘疹的表现［5］。据报道，碘 化物和溴化物也可使的原有痤疮加重［5］。碘化物 及溴化物引起的痤疮样皮疹可发生于身体的任何部 位，并不局限于皮脂溢出区域［4］。确切机制尚不清 楚。治疗包括消除与卤化物蓄积有关的不良药物， 病灶通常在 4 ～ 6 周内消退［4］。可按常规疗法治疗 痤疮样皮疹。 氯痤疮属于职业环境中的系统性中毒，是由二 噁英等多芳香烃类化合物引起。氯痤疮可表现为粉 刺、囊肿等痤疮样皮疹，可分布于面部、躯干、四肢等 部位。首次暴露后 6 ～ 12 周出现皮损，可能持续存 在 15 ～ 30 年。和寻常痤疮最大不同点就是氯痤疮 皮脂腺萎缩，临床上皮脂分泌减少［40-41］。治疗较困 难，包括停止接触相关化学品，口服降血脂药物，减 少饱和脂肪酸和单糖的摄入量，进行日常体育活动， 旨在减轻体重、增加肠道转运以及从脂肪组织中排 出二 噁 英［42］。局部皮损方面可外用维甲酸类 药物［40-42］。

3.6 维生素 B12 等维生素引起的痤疮样发疹

维生素 B12 引起的痤疮样皮疹一般出现于用药后立即至用药后 13 天不等，主要见于女性。［43-45］ 研究发现大剂量 B12( 5 ～ 10mg 每周) 可使原有痤疮 加重或出现新发痤疮样皮疹。关于维生素 B6，目前 还没有确切的致病剂量［5］。典型临床表现同样为 丘疹、脓疱等单形性炎症性皮损，没有粉刺或囊肿。 主要位于面部，也可出现在背部、胸部及手臂［45］。 发生的可能机制为维生素 B12 排泄时间延长刺激 毛囊上皮，并随后产生炎症反应。该病对常规治疗 无效，通常停药 8 ～ 10 天后改善［43］。 许多含有维生素 B12 的复方制剂通常也含有 维生素 B1 和/或维生素 B6，但维生素 B1 /B6 在痤 疮发展中的作用仍然是未知的［43-45］。

3.7 四环素类药物引起的痤疮样发疹

近年有一篇文献报道了一位 15 岁男性患者使 用赖氨四环素 300mg /d 治疗 4 天后出现暴发性痤 疮，停用四环素，予以泼尼松 0. 7mg /kg 每天，联合 异维 A 酸 0. 3 ～ 0. 7mg /kg 每天，8 周后改善。本病 例中赖氨四环素的使用与暴发性痤疮的发生有明显 相关性，停药后恢复快，考虑赖氨四环素与暴发性痤 疮发生有关。具体机制不清，还需进一步研究［46］。

3.8 靶向药物

3.8. 1 表皮生长因子受体抑制剂引起的痤疮样发疹 抑制表皮生长因子受体( Epidermal growth factor receptor，EGFＲ) 与配体结合的新型靶向药物，已成 为临床上抗上皮细胞肿瘤的重要方案之一。表皮生 长因子受体抑制剂( epidermal growth factor receptor inhibitors-EGFＲIs) 包括单克隆抗体和酪氨酸激酶抑 制剂( tyrosine kinase inhibitor，TKI) 两类，常用的单 克隆抗体有西妥昔单抗、帕尼单抗等; 酪氨酸激酶抑 制剂如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等， 以及兼具有抑制 EGFＲ 信号传导通路的多靶点药物 如索拉非尼、凡德他尼和拉帕替尼等［47］。皮肤不良 反应均为最常见的不良反应。 表皮生长因子受体抑制剂( EGFＲI) 在发挥抗肿 瘤作用的同时，因 EGFＲ 在表皮、毛囊及甲周组织也 表达丰富，以致引起相应细胞异常增殖、迁移和分化 从而引起皮肤不良反应，以痤疮样皮疹的发生率最 高，还可致甲沟炎、甲裂及毛发改变［4，48，49］。80% 的 患者在用药 1 ～ 3 周后出现皮疹［4，47］。痤疮样皮疹 多发生于皮脂腺丰富的部位，严重时下肢亦可受累， 皮疹形态单一，初起表现为红斑、丘疱疹，后发展成 脓疱，很少形成粉刺及囊肿［4］。 痤疮样皮疹组织病理多表现为真皮浅层毛囊周 围的混合炎症浸润，早期表现为中性粒细胞浸润的 毛囊及毛囊周围炎［50］。 EGFＲI 所致皮肤不良反应的发生机制尚未完 全明确，一般认为主要是药物对表皮生长因子信号 通路的抑制改变了角质细胞增殖、分化、迁移和黏附 的能力。另 EGFＲI 可对毛囊周期产生影响，使毳毛 毛囊停滞在痤疮易感阶段，同时清除痤疮丙酸杆菌 的免疫力缺陷而致痤疮样皮疹［48］。 多数 EGFＲI 所致皮肤不良反应是可逆的。轻 度患者可继续原药物治疗。重度患者如皮疹累及全 身达 50% 以上，需要调整原药物剂量，可予口服四 环素类药物，外用维 A 酸类、外用抗生素及过氧化 苯甲酰等［47］。2015 年第 20 届美国国立综合癌症网 络( NCCN) 指南会议上，指出预防性使用米诺环素 对于控制皮疹的有效性，但因该药物胃肠道不良反 应限制了其在皮疹预防和治疗中的应用［47］。

3.8. 2 TNF-α 抑制剂( 肿瘤坏死因子-α 抑制剂) 英夫利昔单抗和阿达木单抗可能通过直接阻断 TNF-α( 肿瘤坏死因子-α) 引起免疫级联反应而导致 痤疮样皮疹，但又可用于治疗 SAPHO 综合征出现的 痤疮样皮疹。目前具体发病机制不明确［51］。

3.8. 3 其他靶向药物 ＲAS /ＲAF /MEK/EＲK 通路抑制剂也可引起痤 疮样皮疹［52］。ＲAF /MEK 抑制剂引起的皮肤不良与 EGFＲI 相似，包括痤疮样皮疹、皮肤干燥、甲沟炎和 毛发改变［52］。ＲAF 和 MEK 是 EGFＲ 信号的下游， 引起痤疮样皮疹等皮肤不良反应这一现象也证明了 这一点。EGFＲ 被各种配体刺激，然后激活细胞内 ＲAS /ＲAF /MEK/EＲK 信号转导级联，导致肿瘤细胞 异常激活和不受控制的恶性增殖。抑制角质形成细 胞中的 MAPK 通路( EGFＲI 或 MEK 抑制剂) 导致角 质形成细胞死亡、细胞迁移减少和炎症，从而导致皮 肤不良反应的出现［52］。 引起痤疮样皮疹的丝裂原细胞外信号调节激酶 ( MEK) 抑制剂包括曲美替尼［53］; 鼠类肉瘤滤过性 毒 菌 致 癌 同 源 体 B ( BＲAF ) 抑 制 剂 包 括 维 罗 非尼［54］。

3.9 细胞抑制药物

3.9. 1 放线菌素 D 放线菌素 D 诱发的痤疮样疹主要出现在治疗 睾丸癌的男性中，最有可能是因为该药物的雄激素 特性［55］。此外，放线菌素 D 具有类似于某些抗抑郁 药物的三环类化学结构。皮疹通常是炎症性的，出 现在寻常痤疮好发区域，通常在治疗五天后开始出 现，并且病情呈剂量依赖性。粉刺可能会在之后 发生［4］。

3.9. 2 其他细胞抑制药物 其他可引起痤疮样皮疹的细胞抑制药物包括硫 唑嘌 呤、硫 脲 和 硫 脲 嘧 啶 等。 但 其 证 据 等 级 不高［4，56］。 4 总结 ①药物性痤疮有明确的用药史，发病迅速，通常 为炎症性的单行性皮损，不局限于皮脂溢出部位，年 龄不限，对常规治疗抵抗。②引起痤疮样皮疹的药 物包括激素、卤代物、抗结核药物、维生素类、四环素 类药物、神经精神类药物、免疫抑制剂、靶向药物、细 胞抑制类药物等。③不同药物引起的痤疮样皮疹发 病机制不明，可能为药物影响毛囊皮脂腺正常功能 所致。④药物性痤疮的治疗主要是停用或减量相关 药物，对症治疗。

参考文献略。